RAPID (Randomized Pharmacophore Identification for Drug Design)

RAPID (Randomized Pharmacophore Identification for Drug Design)

  

Di bidang kesehatan khususnya kefarmasian, tentu saja tidak asing mendengar istilah obat. Obat-obatan seiring dengan perkembangan zaman perlu dikembangkan dikarenakan semakin banyak model penyakit baru yang timbul. Sehingga perlu dilakukan modifikasi atau pengembangan dari obat yang lama. Salah satu metode yang dapat digunakan dan yang paling umum  adalah dengan melihat model farmakofor. Tujuan melihat farmakofor adalah adanya interaksi penting antara protein dan ligan.

Gambaran RAPID

RAPID mencoba mengidentifikasi invariants geometrik di antara koleksi molekul ligan kecil seperti molekul yang ditunjukkan pada gambar dibawah ini

     

(a)                          (b)                              (c)

1TMN (a) Pengisian Ruang, (b) Tongkat, (c) Model Set Poin

Ligan ini disebut 1TMN dan merupakan salah satu dari beberapa inhibitor dari protease thermolysin. Gambar 1 (a) menunjukkan model pengisian ruang 1TMN. Dalam model ini Van der Walls Sphere dianggap di sekitar setiap pusat atom. Gambar 1 (b) menunjukkan model tongkat yang sesuai di mana hanya ikatan kimia yang ditarik. Derajat kebebasan ligan meliputi panjang ikatan, sudut ikatan (sudut antara dua ikatan berturut-turut), dan dihedral atau sudut torsional (sudut yang dibentuk oleh pertama dan ketiga dari tiga ikatan berurutan, dilihat dari sepanjang sumbu ikatan kedua). Dalam prakteknya, hanya derajat kebebasan torsional yang dipertimbangkan karena ini menunjukkan variasi besar dalam nilai-nilainya. Gambar 1 (c) menunjukkan konformasi 1TMN dari Gambar 1 (a) sebagai satu set poin dalam R³. Titik-titik ini dapat mewakili pusat atom atau kelompok atom dikumpulkan ke satu titik yang memiliki fitur umum semua atom ini (misalnya, cincin benzena kaku).

Dalam RAPID, identifikasi invariants geometrik dalam kumpulan ligan fleksibel dilambangkan dengan M = {M₁, M₂, . . . , M_N} diperlakukan sebagai proses dua tahap untuk menangani dua masalah berikut:

Masalah 1 (Pencarian Konformasi)

Diberikan koleksi ligan M = {M₁, M₂, . . . , M_N}, derajat kebebasan dari masing-masing, dan fungsi energi E, temukan, untuk setiap Mi, satu set konformasi {Ci₁, Ci₂, . . . , C_iki}, sehingga E(C_ij) ≤ THRESHOLD dan d(C_ij, C_il) > TOLERANCE untuk l ≠ j dan j; l = 1, . . . , K_i. THRESHOLD dan TOLERANCE adalah nilai yang ditentukan sebelumnya, sementara d (. , .) adalah fungsi jarak.

Masalah 2 (Identifikasi Invarian)

Mengingat koleksi ligan M = {M₁, M₂, . . . , M_N}, di mana setiap M_i memiliki satu set konformasi C(M_i) = {Ci₁, Ci₂, . . . , C_iki}, tentukan satu set poin berlabel S dalam R³ dengan properti itu untuk semua i € {1, . . . , n}, ada beberapa C_ij € C(M_i) sehingga S adalah kongruen untuk beberapa bagian dari C_ij. Suatu solusi S, jika ada, adalah disebut invariant dari M.

Pengembangan obat baru dapat dilakukan dengan model farmakofor yang merupakan poin penting dari interaksi antara protein dan ligand. Model farmakofor dapat melalui metode ligand-based pharmacophore modeling yaitu dengan men-superposing molekul aktif dan mencari struktur kimia yang penting untuk bioaktivitasnya, atau dengan metode structure-based pharmacophore design yaitu dengan meninjau poin interaksi antara target dan makromolekul ligan (Yang, 2011).

Selain itu studi Farmakofor bisa digunakan untuk  virtual screening dan molecular docking senyawa piperazin terhadap reseptor Kemokine CCR5 sebagai agen anti-kanker prostat. Dimana derivatif senyawa piperazine dimodelkan secara 3D terhadap reseptor CCR5. Penelitian ini menggunakan metode penelusuran farmakofor, virtual screening dan molecular docking pada target reseptor kemokin CCR5 sebagai agen anti-kanker prostat. Penentuan fitur farmakofor dan docking molekul didapatkan berdasarkan Struktur reseptor CCR5 dan ligan aktif yang diperoleh dari Protein Data Bank (www.pdb.org), dengan kode (PDB ID: 4MBS) dan virtual screening terhadap 170.000 senyawa natural product yang didapatkan dari situs (http://zinc.docking.org) lalu ketiganya dimodelkan menggunakan perangkat lunak MOE 2009.10

          Bukti-bukti terbaru menunjukkan peran ganda reseptor kemokin CCR5 dalam mempromosikan pertumbuhan beberapa jenis kanker. Mekanisme promosi tersebut diyakini melibatkan peradangan kronis pada lingkungan mikro yang meningkatkan pertumbuhan tumor. Yakni dengan memblok fungsi reseptor CCR5 dengan senyawa antagonis sehingga dapat menghasilkan pengobatan baru pada penyakit kanker seperti kanker prostat. Dengan adanya penambahan atom nitrogen pada cincin piperazine dapat memungkinkan interaksi ligan dan reseptor dengan memperkuat situs pengikatan antara ligan dan reseptor, namun hasil ini masih perlu untuk dikuatkan dengan penelitian tahap lanjut menggunakan kombinasi analisis farmakofor dan studi docking.

Sumber:

P.W. Finn., L.E. Kavraki., J.-C. Latombe., R. Motwani., C. Shelton., S. Venkatasubramanian., A. Yao. 1998.  RAPID: Randomized pharmacophore identification for drug design. Journal Of Computational Geometry. 10, 263-272.

Yang., P., Liu H.-C., Chen Y.-D., Yuan H.-L., Sun S.-L., Gao Y.-P., Yang P., Zhang L., Lu T., and Lu S. 2011. Combined Pharmacophore Modeling, Docking, and 3DQSAR Studies of PLK1 Inhibitors, Int. J. Mol. Sci., 12, 8713-8739.

Pertanyaan :

1.      Apakah RAPID merupakan metode yang paling baik untuk pengembangan obat?

2.      Mengapa pendekatan farmakofor merupakan metode yang paling sering digunakan dalam desain obat yang baru ?

3.      Apa kegunaan menentukan farmakofor suatu obat?

4.      Bagaimana cara identifikasi farmakofor?