FARMAKOFOR

IDENTIFIKASI FARMAKOFOR

“Dasar Rancangan Obat Baru”

Di bidang kesehatan khususnya kefarmasian, tentu saja tidak asing mendengar istilah obat. Obat-obatan seiring dengan perkembangan zaman perlu dikembangkan dikarenakan semakin banyak model penyakit baru yang timbul. Sehingga perlu dilakukan modifikasi atau pengembangan dari obat yang lama. Salah satu metode yang dapat digunakan dan yang paling umum  adalah dengan melihat model farmakofor. Tujuan melihat farmakofor adalah adanya interaksi penting antara protein dan ligan.

Farmakofor adalah sekumpulan fitur sterik dan elektronik yang penting untuk menjamin interaksi supramolekular yang optimal dengan struktur target biologis yang spesifik dan untuk memicu atau menghambat respons biologisnya. Farmakofor sebagai dasar untuk mendesain suatu obat baru (IUPAC, 1998).

Tujuan farmakofor:

1. Menemukan gugus penting yang berikatan dengan reseptor
2. Menemukan posisi relatif dalam ikatan gugus
3. Untuk mengetahui konformasi aktif
4. Penting untuk mendesain obat
5. Penting untuk menemukan obat baru

Pengembangan obat baru dapat dilakukan dengan model farmakofor yang merupakan poin penting dari interaksi antara protein dan ligand. Model farmakofor dapat melalui metode ligand-based pharmacophore modeling yaitu dengan men-superposing molekul aktif dan mencari struktur kimia yang penting untuk bioaktivitasnya, atau dengan metode structure-based pharmacophore design yaitu dengan meninjau poin interaksi antara target dan makromolekul ligan (Yang, 2011).

Salah satu metode farmakofor yaitu metode ligand-based pgharmacophore modelling yaitu dengan cara mengimpit/menggabungkan molekul aktif pada obat dan menggali ikatan kimia yang penting untuik aktivitasnya. Metode structure-based-pharmacophore designi  dapat dilakukan dengan cara melihat interaksi antara target atau reseptor dengan makromolekul ligannya. Pada metode structure-based pharmacophore design,  dalam hal untuk pemodelan farmakofor, tahap selanjutnya yaitu diskrining secara virtual. Metode ini bertujuan agar mendapatkan kandidat obat yang aktif sehingga dapat dijadikan dasar dalam pengujian aktivitas yang lebih lanjut. Selanjutnya, setelah itu dapat dilihat melalui aplikasi LigandScout yang akan memberikan hasil berupa basis kompleks antara ligand an makromolekul. Metode structure-based pharmacophore design sendiri dibagi menjadi 2 sub kategori, yaitu berbasis kompleks ligan dan makromolekul serta berbasis makromolekul (tanpa ligan) (Yang, 2011).

Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hiduo, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat spesifik, dapat berinteraksi secara reversible dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional spesifik, mrnghasilkan respon biologis yang spesifik pula.

Ada beberapa ikatan yang mendasari identifikasi farmakofor, yaitu :

a.      Ikatan Kovalen

Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 1000 kkal/mol. Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu. Interaksi obat-katalisator melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil dan sifat ini dapat digunakan untuk tujuan pengobatan tertentu.

b.      Ikatan ion

Ikatan ion adalah ikatan yag dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarik-menarik akan makin berkurang bila jarak antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya.

c.       Ikatan hidrogen

Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai muatan positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap seperti O, N, F. Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu molekul.

Contoh : H2O

d.       Ikatan Van Der Waal’s

Ikatan van der waal’s merupakan kekuatan tarik-menarik antar molekul atau atom yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan atau jaraknya ± 4-6 Å. Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. Meskipun secara individu lemah tetapi hasil penjumlahan ikatan van del waal’s merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna terutama untuk senyawa-senyawa yang mempunyai berat molekul tinggi. Ikatan van der waal’s terlibat pada interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.

Dari farmakofor suatu obat yang mana mekanisme kerja nya telah diketahui, merupakan dasar perancangan suatu obat. Misalnya, modifikasi dari struktur kimia tersebut sehingga menimbulkan efek terapeutik yang lebih besar dan efek samping yang minimal daripada obat sebelumnya.

DAFTAR PUSTAKA

Yang., P., Liu H.-C., Chen Y.-D., Yuan H.-L., Sun S.-L., Gao Y.-P., Yang P., Zhang L., Lu T.,   and Lu S. 2011. Combined Pharmacophore Modeling, Docking, and 3DQSAR Studies of PLK1 Inhibitors, Int. J. Mol. Sci., 12, 8713-8739.

DAFTAR PERTANYAAN :

1.      Apa yang dimaksud dengan interaksi ligand?

2.  Menurut Anda, apakah lebih baik untuk melihat gejala pada masyarakat lalu merubah farmakofor obat, ataukah mencari suatu senyawa obat yang baru?

3.      Apakah terdapat metode lain untuk mengembangkan suatu obat selain farmakofor?

4.      Apa perbedaan dari 4 ikatan yang mendasari identifikasi farmakofor tersebut ?

5.      Bagaimana menentukan site target suatu farmakofor obat?